活动期溃疡性结肠炎的药物治疗（三）

　　翻译及点评丨北京协和医院消化科 李玥

　　封面图片丨浙江金华中心医院消化科 王群英主任提供

　　来源｜医学界消化频道（CCCF—IBD学习驿站出品）

　　前情提要：

　　第三版溃疡性结肠炎诊治欧洲循证共识意见（一）

　　第三版溃疡性结肠炎诊治欧洲循证共识意见（二）

　　第三版溃疡性结肠炎诊治欧洲循证共识意见（三）

　　第三版溃疡性结肠炎诊治欧洲循证共识意见（四）

　　第三版溃疡性结肠炎诊治欧洲循证共识意见（五）

　　第三版溃疡性结肠炎诊治欧洲循证共识意见（六）

　　第三版溃疡性结肠炎诊治欧洲循证共识意见（七）

　　第三版溃疡性结肠炎诊治欧洲循证共识意见（八）

　　第三版溃疡性结肠炎诊治欧洲循证共识意见（九）

　　第三版溃疡性结肠炎诊治欧洲循证共识意见（十）

　　第三版溃疡性结肠炎诊治欧洲循证共识意见（十一）

　　第三版溃疡性结肠炎诊治欧洲循证共识意见（十二）

　　本版共识意见摘译特点：

　　? 精要摘译：方便阅读

　　? 新旧版对比：全面了解进展

　　? 译者点评：思索与探讨 - 编者按

　　11.3 根据病程或生物学行为的治疗

　　11.3.1 糖皮质激素依赖的活动性UC

　　ECCO声明 11I

　　糖皮质激素依赖的患者应给予巯嘌呤类药物［EL2］、抗TNF［EL1］（最好与巯嘌呤类联用，至少应用英夫利西时要与硫嘌呤联用［EL2］）、维多珠单抗［EL2］或甲氨蝶呤［EL2］。如治疗失败，应考虑二线治疗方案，使用另一种抗TNF药物［EL4］、维多珠单抗［EL2］或结肠切除术［EL5］。

　　?硫唑嘌呤治疗糖皮质激素（后文简称激素）依赖UC获得的临床和内镜缓解效果均明显优于5-ASA。硫嘌呤类药物对于激素停用后的复发治疗有效。

　　?无激素缓解是抗TNF治疗UC的关键临床试验次要观察终点。研究IFX疗效的ACT-1和ACT-2试验所纳入的364例受试者均为初次抗TNF治疗，56％的患者同时联合激素治疗，且其中38％的患者服用相当于≥20mg/天的泼尼松龙。对于基线时接受激素治疗的患者，IFX治疗组在第30周达到无激素缓解率为21.5%，而安慰剂组为7.2％（P=0.007）。另外，队列研究也报道了IFX在激素依赖患者中的有效性。

　　?观察阿达木单抗对于UC治疗作用的关键性RCT研究ULTRA 2试验纳入了494例中、重度UC，其中59％的受试者进入研究时同时接受激素治疗，40％患者既往抗TNF治疗失败。结果显示，接受阿达木单抗的患者在第16周时无激素缓解率为31%，安慰剂组为16％[p<0.05]。在第52周，基线时接受激素治疗的阿达木单抗治疗组中13.3％达到无激素缓解，安慰剂组为5.7％[p=0.035]。

　　?PURSUIT试验建立了戈利木单抗在激素和/或5-ASA和/或硫嘌呤类药物无效、经内镜确诊的中、重度活动性UC患者中的疗效。在PURSUIT-M试验中，51.5％的患者进入试验时同时接受激素治疗，其中36％患者剂量≥20mg/天泼尼松龙。结果显示，进入试验时接受激素治疗的患者，第54周戈利木单抗治疗的无激素缓解率为34.4%，安慰剂组为20.7% ［p=0.024］。

　　?上述抗TNF药物对于治疗基线时接受激素治疗的患者获得和维持无激素缓解比安慰剂更加有效。重要的思考是联合抗TNF和免疫抑制剂（IM）治疗的实用性。UC-SUCCESS试验表明，IFX联合硫唑嘌呤比单独使用IFX更有效。对于使用阿达木单抗或戈利木单抗或IM的患者，联合治疗尚未在RCTs中被评估[见11.3.3节]。

　　?另一个重要的问题是第一次抗TNF失败后第二次抗TNF的效果。在ULTRA-2中，第8周临床缓解的共同主要终点在抗TNF-失败人群中未达到。在该人群中，另一共同主要终点第52周临床缓解得以实现［阿达木单抗10.2％，安慰剂组为3.0％，p=0.039］。但是，抗TNF-失败群体与初次抗TNF人群比较，和安慰剂组的差距更小；这在其他次要终点方面的结果也类似。抗TNF失败人群中，基线时接受激素治疗的患者在第52周的无激素缓解作为次要终点并未达到。

　　?GEMINI-1研究维多珠单抗治疗内镜确诊的中／重度活动性UC的次要终点也是无激素缓解。GEMINI-1受试者为激素和/或硫嘌呤和/或抗TNF治疗抵抗。试验中共有53.7％的患者在基线接受激素治疗，48％的患者曾抗TNF治疗失败。维多珠单抗治疗第52周的无激素缓解率为38.5％，安慰剂组为13.9％[p<0.001]。无论是当前的激素、免疫抑制剂还是先前的抗TNF治疗并不影响维多珠单抗在诱导或维持期的疗效，表明其对于治疗激素依赖性疾病或先前抗TNF失败的患者仍具有相似的疗效。关于维多珠单抗治疗失败后应用抗TNF的数据尚无报道。

　　?一项关于甲氨蝶呤治疗激素依赖性UC的多中心研究包含111例患者。研究的主要终点是第16周无激素缓解[定义为梅奥评分≤2且无亚项分数> 1，且激素完全减停] ，甲氨蝶呤[MTX]治疗组31.7％达到主要终点，安慰剂组为19.6％[p=0.15]。MTX的第16周无激素临床缓解[定义为Mayo评分≤2，且无亚项分数>1]率为41.7％，安慰剂为23.5％[Pp= 0.04]。该试验未能证明MTX胃肠外给药有利于诱导UC无激素缓解。但是，MTX在第16周与安慰剂比较可诱导更多患者无激素临床缓解，并且能更好地控制疾病相关症状。

　　新旧版本的比较：

　　?旧版对于激素依赖患者的治疗重点在于硫唑嘌呤和抗TNF药物；

　　?新版对于激素依赖患者的治疗选择更多，对于抗TNF药物分别探讨了不同药物的效果，如一种抗TNF失败第二种抗TNF的效果，以及抗TNF与免疫抑制剂联合应用的效果。新版提出维多珠单抗治疗激素依赖患者的疗效并不受抗TNF失败的影响；

　　?新版提出了MTX对于激素依赖患者的研究有效证据，指导临床应用；

　　?然而，新的指南尚未提出临床决策的分层策略，即治疗选择的顺序。

　　11.3.2 口服激素抵抗的活动性UC

　　ECCO声明11J

　　口服激素抵抗的中度UC患者应给予静脉激素治疗［EL4］（或抗TNF［EL1］，至少应用英夫利西单抗时优先考虑与硫嘌呤联合治疗［EL2］、或维多珠单抗［EL2］、或他克莫司［EL2］治疗）。二线治疗可考虑另一种抗TNF［EL4］或维多珠单抗［EL2］，还应考虑结肠切除手术。

　　?对于活动性激素抵抗UC患者，需考虑其他病因引起的持续症状，如巨细胞病毒、艰难梭菌感染、或癌变。

　　?对于确诊的口服激素抵抗的中度活动性UC患者，静脉激素治疗仍然是选择之一。

　　?如前所述，抗TNF治疗和维多珠单抗对激素治疗的患者可实现无激素缓解，明确显示出对激素依赖患者有效。

　　?他克莫司的效果已经在两项随机双盲对照试验中进行了研究。高谷浓度和低谷浓度组的临床有效率分别为68.4％和38.1％，安慰剂组为10.0％。另有几项回顾性队列研究报道。一项近期的系统性回顾和meta分析报道，他克莫司治疗2周的临床有效率明显高于安慰剂。100例中重度UC患者的开放性研究，比较他克莫司和抗TNF，具有相近的疗效和安全性结果。

　　?两项3期试验研究了1139例活动性中重度UC患者口服tofacitinib（Janus激酶抑制剂，10mg每日两次）作为诱导治疗的疗效。纳入的患者为激素、硫唑嘌呤或抗TNF失败[53-58％的患者曾暴露过]。在第8周，tofacitinib组的缓解率分别为18.5％和16.6％，安慰剂组分别为8.2％和3.6％；均有统计学差异。该药目前尚未在欧洲获得使用许可。

　　?另一项近期的随机2期临床试验显示，使用ozanimod （鞘氨醇-1-磷酸受体亚型1/5的调节剂]）1mg/天的患者在第8周的临床缓解为16％，接受安慰剂的患者为6％（p=0.048]。尚需要更大规模的研究来验证ozanimod治疗中重度UC的疗效和安全性。

　　新旧版本的比较：

　　?旧版针对口服激素抵抗的中度活动性UC的治疗重点在于抗TNF或他克莫司；

　　?新版将静脉激素治疗的位置提到前面，虽然证据级别不高［EL4］，但不失为经济的临床选择；

　　?新版对于抗TNF的证据未加补充，关于他克莫司治疗补充了RCT、回顾性队列和meta分析研究证据；

　　?新版提出更多的新药治疗选择，证据最为充分的是维多株单抗；以及在临床试验阶段但别具前景的口服药物如JAK抑制剂tofacitinib和S1P1R调节剂ozanimod。

　　11.3.3 免疫抑制剂治疗无效的UC

　　ECCO声明11K

　　对硫嘌呤治疗无效的中度结肠炎患者应予抗TNF［EL1］（至少应用英夫利西时要与硫嘌呤联合治疗[EL2]）、或维多珠单抗[EL2]治疗。在治疗失败的情况下，应考虑使用不同的抗TNF 制剂[EL4]或维多珠单抗 [EL2]。如果进一步的药物治疗没有达到明确的临床效果，则推荐结肠切除手术治疗[EL5]。

　　?IM难治性疾病最好通过内镜检查和组织活检来确认诊断并排除并发症，如巨细胞病毒或艰难梭菌感染。应与患者讨论诱导和维持无激素缓解的治疗策略。在没有禁忌症的情况下，应考虑生物制剂治疗。英夫利西单抗、阿达木单抗、戈利木单抗和维多珠单抗均已被评估用于治疗硫嘌呤难治性UC。Tofacitinib也显示出对于该患者群体有效。

　　?ACT 1和ACT 2试验纳入患者中46％为应用IM同时仍疾病活动的患者。英夫利西单抗在第8周达到临床缓解的比例显著高于安慰剂，但未报道对IM难治性患者的亚组分析结果。ULTRA-1试验显示出阿达木单抗诱导UC缓解与安慰剂相比的优越性［见声明11G和11H］，也未报道IM难治性患者的亚组分析结果。

　　?IFX或阿达木单抗两种药物的疗效无显著性差异。

　　?戈利木单抗的PURSUIT试验包括31.2％的服用硫嘌呤病情中高度活动的患者。同时使用IM并不影响疗效。

　　?一个常见的问题是在IM治疗无效的难治性结肠炎患者开始抗TNF治疗时是否继续使用IM。UC-SUCCESS试验纳入激素抵抗的UC患者，且要求未接受过IM治疗（90％的病例）或入组前至少3个月无IM暴露。该队列实际代表了未曾接受过IM的人群，因而不能自该研究直接推断对于IM难治性患者的治疗。因此，对于IM难治性患者推荐IFX和硫嘌呤联合治疗的建议是基于间接数据的，显示同时使用免疫抑制剂可能会降低抗体产生和/或增加IFX的谷浓度和治疗效果。对于阿达木单抗或戈利木单抗，无论是临床试验的亚组分析还是药代动力学样本的回顾性分析似乎均不支持相似的结论。

　　?GEMINI 1试验包括17.8％使用IM的患者和16.6％同时服用激素和IM的患者。IM伴随治疗并没有显著影响维多珠单抗的疗效。

　　?如第11.3.1节所述，初始抗TNF失败后选择第二种抗TNF的二线治疗数据有限（见声明11G）。维多珠单抗对于抗TNF治疗失败的患者与未曾暴露于抗TNF的患者具有相当的效果。

　　?评估Tofacitinib的OCTAVE 1和2试验纳入硫唑嘌呤治疗失败的患者。因此，一旦通过欧洲药品管理局批准，tofacitinib将可能成为对硫嘌呤耐药的中重度UC患者的治疗选择。

　　?有病例系列的证据支持使用他克莫司。但对于该组患者尚无对照临床试验。

　　?与结肠切除术相比，需要与患者充分讨论免疫抑制治疗与结肠切除手术相比的相对风险和益处，对于部分患者手术可能是更合适的选择。

　　新旧版本的比较：

　　?旧版针对免疫抑制剂无效的活动性UC的治疗重点同样在于抗TNF或他克莫司；

　　?新版肯定了抗TNF治疗，并通过间接证据推荐抗TNF（英夫利西单抗）与硫嘌呤联合治疗；

　　?新版提出并肯定维多株单抗的疗效；基于现有的证据，弱化了他克莫司的疗效；

　　?新版提出JAK抑制剂tofacitinib的治疗前景。

　　译者小结：本节内容围绕UC的不同病程和生物学行为来制定治疗策略，重点集中在下述三种情况，即激素依赖患者、口服激素抵抗患者和免疫抑制剂无效的患者。与第二版ECCO指南相比，本版变动相对较大，有两大特色：（1）内容精简，删减了关于复发、初治病例的内容；删减了关于早期复发治疗的内容；（2）针对这类难治性UC，治疗的选择更多，特别是抗整合素单抗（维多珠单抗）的应用及其证据。在对本节进行全文翻译并精炼后，笔者认为新版指南的亮点在于新药的证据增多，而相对于国内目前的诊治现状和经济发展水平，我们对于新药仍处于望尘莫及阶段。因此，需要选择性吸收新的欧洲指南关于治疗的这部分指导意见，提出符合我国目前现状的指导意见。除硫唑嘌呤外的其他免疫抑制药物如甲氨蝶呤、他克莫司在UC中的治疗效果有待更进一步的国内研究加以验证和应用。

　　（本文仅供学术交流用途）

（校对：陈洪， 整理及编辑：夏璐）

　　译者简介

　　李玥医学博士 副主任医师 副教授 北京协和医院消化内科。亚洲炎症性肠病学会（AOCC）临床研究委员会委员、中华医学会消化分会炎症性肠病学组青年委员、中国医师协会炎症性肠病专委会委员、北京消化学会青年委员、北京消化学会肠病学组成员。

　　陈洪，医学博士，主任医师、教授，东南大学附属中大医院消化内科副主任，硕士研究生导师。曾在日本广岛大学附属医院、德国慕尼黑理工大学附属伊萨河右岸医院留学进修。兼任江苏省医学会消化内镜分会委员，江苏省中西医结合学会消化分会委员，江苏省中西医结合学会肝病分会委员，南京市消化分会委员。中华消化内镜杂志、临床肝胆病杂志、世界华人消化杂志、东南大学学报医学版、现代医学等专业杂志的编委或审稿专家。先后主持或参与多项国家、省部级科研项目。

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